Olink蛋白组技术在寻找疾病蛋白质标志物中的应用
随着蛋白检测技术和生物信息学与统计学算法的发展，以疾病研究为主要目的之一的人类蛋白质组计划正快速推进。蛋白质生物标志物在疾病早期诊断和临床治疗等方面有着非常重要的意义，其发现策略和方法的研究已成为一个重要的热点领域。传统大队列样本的蛋白质筛选主要基于质谱进行检测，随着临近延伸分析（Proximity Extension Assay，PEA）检测技术的出现，弥补了质谱在血液样本检测中的缺陷，为血液蛋白质标志物的发展提供了新的检测方向。小编这次给大家整理了部分基于PEA检测技术寻找疾病中血浆蛋白质标志物的文章一起分享。
图 PEA检测原理
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案例一
标题：阿尔茨海默病诊断与分期的血液标志物研究 2020
单位：香港科技大学
期刊：Alzheimers Dement IF 21.563
样本类型：血浆
检测平台：Olink
该研究使用临近延伸分析技术（PEA）分别检测180位香港市民1160个血浆蛋白水平，训练包括106位AD患者和74位健康对照（HC）组成，验证队列包括36位AD患者和61位HC。
在训练队列中，与HC相比，AD患者共有429种差异蛋白，其中包括61种显著上调的蛋白和368种显著下调的蛋白。蛋白质聚类分析共找到了19个与AD相关的血浆蛋白簇。研究者选择19个蛋白簇中的关键蛋白，构建了一个AD的诊断模型。在验证队列中该诊断模型的AUC = 0.9690，且再次比血浆ATN生物标记物的模型（AUC = 0.8871）更准确。此外，研究者再次验证，该模型生成的AD分类分数与认知能力相关。对两个独立队列的综合分析显示，整合模型可准确地对AD进行分类，敏感性为90.51％，特异性为90.91％（AUC=0.9594）。且19种蛋白标志物模型确定的AD严重程度水平与p-tau181状态显著相关：严重组中≈80％的个体为p-tau181阳性，而正常组中为≈20％。这些结果共同证明该19蛋白模型对tau病理分类的AD具有特别高的准确性，为开发针对AD的高度特异性的基于血液的诊断工具提供了基础。
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案例二
标题：基于靶向蛋白组改善心血管风险预测模型 2020
单位：阿姆斯特丹大学医学中心
期刊：Eur Heart J IF 29.984
样本类型：血浆
检测平台：Olink Target 96-plex （CVⅢ、CVⅡ、Cardiometabolic、Inflammation panels）
识别心血管（CV）风险最高的无症状人群仍然是一级预防的主要挑战。迄今为止，单一生物标志物未能显着改善心血管风险的预测能力。使用新技术同时评估大量血浆蛋白可能有望进一步完善心血管风险评估。
该研究使用临近延伸分析技术（PEA）分别检测来自 EPIC-Norfolk 前瞻性队列研究的 822 名个体和来自Progressione della Lesione Intimale Carotidea（PLIC）队列的 702 名个体嵌套病例对照样本血浆中368种动脉粥样硬化相关蛋白质的表达，构建基于蛋白质的心血管风险预测以及优化的临床风险模型。
通过机器学习在EPIC-Norfolk人群中共找到50 种蛋白质，基于这50蛋白质构建的心血管风险预测模型在中位随访 20 年期间预测心肌梗塞的能力优于临床风险模型（AUC 0.754 vs 0.730，P < 0.001）。且蛋白质模型在3年内预测心肌梗塞发生的AUC为0.803，高于临床风险模型预测结果（AUC 0.732，P < 0.001）。PLIC队列中的进一步验证，确认基于蛋白质组的预测值优于验证队列中的临床风险模型（AUC 0.705 vs 0.609，P < 0.001）。
在一级预防中，基于蛋白质组的风险预测模型在预测急性心肌梗死和心血管事件的风险方面明显优于使用临床风险因素的预测结果。在新的、昂贵的药物使用中，预测个体 CVD 风险和治疗效果变得越来越重要。基于蛋白质组的风险评分需要在大型前瞻性研究中进一步确定其在一级预防中的真正价值。
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案例三
标题：神经丝轻链作为遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的生物标志物 2020
单位：约翰霍普金斯大学医学院
期刊：Neurology IF 9.913
样本类型：血浆
检测平台：Olink Target 96-plex （13个panel）
在 patisiran药物的临床Ⅲ期研究中，研究人员通过Olink共检测健康对照（n=57）和接受安慰剂（n=53）或patisiran治疗（n=136）的遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）伴多神经病变患者血浆蛋白组的变化，以确定与hATTR发生发展相关的关键蛋白质。
与安慰剂组相比，patisiran组有66 种蛋白质的水平发生了显着变化，其中神经丝轻链（NfL）变化最为显着（p < 10 -20）。蛋白质水平的差异分析表明，接受patisiran治疗18个月的hATTR患者血浆蛋白质组表达趋近于健康对照组的水平。健康对照的NfL水平（16.3 pg/mL）比hATTR伴多神经病变患者（69.4 pg/mL）低4倍。药物治疗18个月后，安慰剂组中NfL水平增加（99.5 pg/mL），patisiran治疗组中降低（48.8 pg/mL）。同时，patisiran治疗后神经病变损伤分数的改善与 NfL 降低显着相关（R = 0.43 [0.29–0.55]）。该研究表明，NfL可作为hATTR伴多神经病变的生物标志物，为hATTR的早期诊断和疾病进程的监控提供可能。
文献列表：
目前蛋白质生物标志物的发现多基于实验组与对照组之间的蛋白质丰度差异，呈现出两种策略：“三角”发现策略和“矩形”发现策略。小编这次给大家分享的文章主要基于经典的“三角”发现策略展开，下一篇我们再来分享基于“矩形”发现策略的案例，也是我们目前寻找药物靶点研究的主要方向，有兴趣的老师记得联系我们哦。
图 蛋白质生物标志物发现的经典策略
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据说，点了 三连 的人都是科研达人噢！